[考博动态]博士讲解安卓健作用机制与研发进展_考博_旭晨教育

国鼎研发团队于2006年从牛樟芝中发现了安卓健(Antroquinonol)这个小分子，并在后续的实验研究中发现该小分子藉由抑制法尼基转移酶(FTase)的活性，间接地抑制主导癌细胞增生的重要讯息传递上游因子Ras，进而影响其下游讯息传递因子，包括抑制PI3K的表现量与降低Akt的磷酸化程度等等，最终导致癌细胞程序性凋亡及自噬的细胞毒杀作用。

国鼎生技研发部陈志铭研究员在卫星会上对安卓健(Antroquinonol)在癌细胞及发炎细胞中的作用机制做了详细的阐述：

安卓健(Antroquinonol),以液态胶囊的形式口服使用。安卓健(Antroquinonol)经由肠胃消化到小肠吸收，它的效能快速地登陆至全身的脏器中。在药效发挥作用的半小时后，皮肤有最高浓度的累积，接着是胰脏、肝、肺等;在4小时后，脏器累积量依然很高;24小时后脏器中的安卓健(Antroquinonol)就会被完全代谢并排出体外。对大多数的癌症患者而言，其体内的发炎指数通常是偏高的。以非小细胞肺癌为例，有将近30%以上的癌细胞RAS基因是突变的，而且会被大量活化。RAS的活化需由脂肪酸转移酵素将FPP上的脂肪酸接至RAS的尾端，在完成所有的后修饰作用后，RAS才能镶嵌至细胞膜，并将讯息向下游传递。mTOR复合体会诱发后续的转译与转录工作，过程中产生的蛋白质如Bcl2等能稳定粒腺体的结构，使粒腺体能持续供应细胞所需的能量，癌细胞也因此会被大量的复制与分化。安卓健(Antroquinonol)透过血液的传递进入癌细胞，它会与FPP在脂肪酸转移酵素上的结合区相互竞争，并使RAS的修饰作用受到阻碍，间接的mTOR复合体的活性也会消失，细胞分裂复制的能力停滞，染色体开始断裂。这时候粒腺体因为Bcl2减少而开始瓦解，细胞启动了细胞凋亡与细胞自噬的死亡机制。于是，癌细胞逐渐死亡，肿瘤也因此萎缩。

在发炎的细胞中，诱发细胞发炎的激素会被大量的释出，而转录因子NF-kB就扮演着很重要的角色。活化的NF-kB在进入细胞核后，会诱发发炎相关的细胞激素基因大量的制造，转译后的细胞激素会进入血液循环，诱发身体里的发炎反应。安卓健(Antroquinonol)进入发炎细胞后，会阻断RAS或RAS相关蛋白质的后修饰作用，NF-kB不再活化，发炎相关的细胞激素基因因此被大量的抑制下来。安卓健(Antroquinonol)能促进Nrf2转录因子的活化，使细胞内负责清除氧化自由基的酵素被大量制造，同时安卓健(Antroquinonol)启动细胞自噬的作用，将坏损的粒腺体快速清除，恢复细胞的活性，藉由抑制癌细胞的讯息传递与发炎反应。绝大多数的肺癌患者都能恢复健康。安卓健(Antroquinonol)是划时代的抗癌药物，为患者提供更安全有效的治疗方式。

由于安卓健(Antroquinonol)与FPP的化学结构相似，所以在癌细胞内安卓健会同FPP竞争与FTase相结合，最终达到使癌细胞凋亡及自噬的目的。安卓健(Antroquinonol)I期临床试验结果显示，除肿瘤细胞受到很好的控制外，病人身上的发炎反应也明显被控制住，安卓健(Antroquinonol)的作用机制符合预期效果。此前已有很多学者从FPP的化学结构下手，合成它的相似物，甚至已有药物进入Ⅲ期临床，但由于这些药物副作用明显，且有效性未达到预期，所以目前没有任何一个FTI类药物通过FDA审核批准上市。探讨原因后发现，细胞内除了有FTase可对RAS做修饰外，另外一个蛋白质GGTase也会在FTase被抑制时取代它的角色对RAS做修饰，所以其他药厂所合成的那些小分子抑制了FTase的活性后，并不能抑制GGTase的活性，导致临床有效性并不明显。FTase主要针对RAS这类蛋白做修饰，GGTase除了会取代或置换FTase的活性、对RAS做修饰外，它还会对RAS相似的蛋白如Rho、Ral有修饰作用。在细胞中，蛋白质具有CAAXmotif的除了RAS以外，还有Rho蛋白，它在癌细胞中扮演了重要的讯号传递作用。目前实验表明安卓健(Antroquinonol)可以同时抑制FTase和GGTase的活性，对癌症有更好的治疗效果。

研究发现，Rho不是以基因突变的形式呈现，而是以过度活化蛋白质的活性来呈现的。在不同的癌细胞中有不同的RAS或RAS家族的表现或变异形式。从作用机制来看，可以理解安卓健(Antroquinonol)目前除了针对非小细胞肺癌具有有效性外，对其他肿瘤的抑制效果也会有一个可以预期的效果。在2012年国际期刊中明确提出，PI3K的活性需要RAS和Rho这两个蛋白质互相合作才可明显表现出来。从安卓健(Antroquinonol)的试验数据中可以清楚看出，RAS和Rho被抑制后，PI3K的活性也同时受到抑制。有专家指出，RAS在癌细胞中的变异是正常的，但是这些后修饰作用只会针对RAS，如果是正常的RAS在正常的细胞里面，就算它未经由脂肪酸的修饰作用，它还是有活性的。也就是说，在正常细胞中即使抑制了FTase或GGTase的活性之后，它并不会对RAS的活性影响太大，这也就是为什么安卓健(Antroquinonol)对癌细胞有毒杀作用，对正常细胞的毒杀作用是非常低的，从而证明了安卓健(Antroquinonol)的安全性是很高的。

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